Modeliranje signalne poti dušikovega oksida od strižne napetosti do razvoja sile v gladkih mišičnih celicah arterijeFašun, Gašper (Avtor) Fajmut, Aleš (Mentor) strižna napetostdušikov oksidciklični gvanozin monofosfatendotelijgladke mišične celicearterijesignalna potmatematični modelDušikov oksid (NO) je pomembna signalizacijska molekula v našem telesu. Posebno pomembno vlogo ima pri zagotavljanju ustreznega tonusa žil. Produkcija NO v žilah poteka v endotelni plasti, njegovo ciljno mesto delovanja pa so vaskularne gladke mišične celice (GMC), kjer sproža relaksacijo. Za odkritje vloge NO v našem telesu je bila podeljena Nobelova nagrada za medicino oziroma fiziologijo leta 1998. V uvodu tega dela predstavimo nekaj najpomembnejših študij in znanstvenikov na tem področju. Naštejemo tudi nekaj lastnosti ter funkcij NO in izpostavimo njegovo vlogo pri zdravljenju kardiovaskularnih bolezni. V nadaljevanju opišemo matematični model signalne poti NO v endoteliju, ki opisuje sklopitev strižne napetosti in produkcije NO v endotelnih celicah (EC). Strižno napetost zaznajo mehanosenzorji, ki aktivirajo encim endotelijsko sintazo NO (eNOS), ki producira NO. Mehanosenzorji, ki so upoštevani v matematičnem modelu, so ionski kanali, receptorji, povezani z G-proteini in integrini. Opisani model združimo z modelom, v katerem simuliramo učinkovanje NO v GMC. Glavnino magistrskega dela predstavlja prav nadgradnja in sklopitev teh dveh modelov preko prenosa NO iz endotelijskih v gladke mišične celice. Sklopitev je izvedena z enačbo, v kateri je opisana hitrost prehajanja NO v gladke mišične celice in tamkajšnje eliminacije. V GMC NO sproži produkcijo signalne molekule ciklični gvanozin monofosfat (cGMP) preko aktivacije encima topne gvanilat ciklaze (sGC). Hitrost produkcije cGMP v GMC opišemo s Hillovo funkcijo, ki temelji na odvisnostih, določenih v eksperimentih in predhodnih kinetičnih modelih. cGMP nato ključno vpliva na signalizacijo kalcija v GMC, od česar je odvisno tudi stanje relaksacije/kontrakcije GMC. Celosten model, ki je ustvarjen s sklopitvijo dveh parcialnih modelov, tj. modela signalne poti NO v EC in modela za od NO odvisne signalizacije Ca2+ in posledične relaksacije/kontrakcije GMC, nato verificiramo po delih. Posamezne rezultate celostnega modela primerjamo z rezultati parcialnih modelov, po katerih smo povzeli določene dele našega celostnega modela, ali pa so nam služili kot referenca pri njegovi izgradnji. Na podlagi primerjav identificiramo ključni parameter, s katerim je moč ustrezno kalibrirati celostni model. Ta parameter je hitrostna konstanta eliminacije NO v GMC (kdno), ki ključno vpliva na koncentraciji NO in cGMP v GMC. Predlagamo velikostni red vrednosti te konstante, ki rezultira tipične fiziološke vrednosti koncentracij NO in cGMP v GMC. Predlagana vrednost te konstante omogoča veliko odzivnost sistema na velike spremembe koncentracij cGMP, tj. preko več velikostnih redov, hkrati pa majhno senzitivnost sistema. S celostnim modelom na koncu napovemo od strižne napetosti odvisen časovni razvoj sile pod vplivom fiziološke holinergične stimulacije.[G. Fašun]20192019-02-06 17:49:03Magistrsko delo/naloga73092sl