POMEN GENSKIH POLIMORFIZMOV OKSIDACIJSKEGA STRESA PRI ATEROSKLEROZI VRATNIH ARTERIJ BOLNIKOV S SLADKORNO BOLEZNIJO TIPA 2Šantl Letonja, Marija (Avtor) Petrovič, Danijel (Mentor) sladkorna bolezenkarotidna aterosklerozaklasični dejavniki tveganja za srčnožilna obolenjadebelina intime - medijeseštevek plakovdebelina plakovoksidativni strespolimorfizmi genov oksidativnega stresaCu/Zn superoksidna dismutazaMn superoksidna dismutazazunajcelična superoksidna dismutazakatalazamieloperoksidazaglutationska transferazaNAD(P)H-oksidazaendotelna dušikova oksidazainducibilna dušikova oksidazaAteroskleroza je eden glavnih vzrokov obolevnosti in umrljivosti v razvitem svetu. Ateroskleroza karotidnih arterij je kazalnik sistemske ateroskleroze in izvor embolizmov, ki povzročijo prehodno ishemično atako ali možgansko kap. Oksidativni stres igra pomembno vlogo pri patogenezi skadkorne bolezni tipa 2 (SB), ki jo označujeta pospešen razvoj mikro- in makrovaskularnih zapletov. Miokardni infarkt in možganska kap se pri bolnikih s SB pojavljata do 4-krat pogosteje kot pri bolnikih brez SB in sta povezana z večjim številom zapletov in večjo umrljivostjo. Povečane dovzetnosti za aterosklerozo pri bolnikih s SB ne moremo v celoti pojasniti samo s pomočjo klasičnih dejavnikov tveganja. Stopnja oksidativnega stresa se pri posameznikih razlikuje in je vsaj delno genetsko pogojena. Genetski označevalci, ki so vpleteni v oksidativni stres, bi lahko igrali pomembno vlogo pri aterosklerozi karotidnih arterij pri bolnikih s SB. Postavili smo hipotezo, da genetski dejavniki, ki povečujejo oksidativni stres, vplivajo na nastanek ateroskleroze karotidnih arterij pri bolnikih s SB. Z asociacijsko raziskavo smo želeli ugotoviti, ali obstaja povezava med polimorfizmom +35A/C gena za SOD1, polimorfizmom Val16Ala gena za SOD2, polimorfizmom Gly/Arg gena za SOD3, polimorfizmom -262 C/T gena za katalazo, polimorfizmom Ile105Val gena za GSTP1, polimorfizem genov za GSTM1 in GSTT1, polimorfizmom 242 C/T gena za p22phox NAD(P)H, polimorfizmom -463A/G gena za mieloperoksidazo, polimorfizmom 4a/b gena za eNOS in polimorfizmom 277 A/G gena za iNOS in aterosklerozo karotidnih arterij pri bolnikih s SB. V presečno raziskavo smo vključili 287 bolnikov s SB tipa 2 in 158 zdravih oseb, ki so bile po spolu in starosti primerljive s preiskovanci s SB. Na ta način smo dobili referenčno skupino za primerjavo debeline intime in medije (DIM) v Pomurju. Preiskovancem smo opravili dvojno barvno dopplersko preiskavo karotidnih arterij in biokemijske preiskave s standardnimi bio-kemijskimi postopki. Vsi preiskovanci so bili slovanskega porekla in niso bili v sorodu. Poli-morfizme smo testirali s pomočjo verižne reakcije s polimerazo, s pomočjo multipleks reakcije PCR in z metodo PCR v realnem času. V pomurski populaciji je DIM pri bolnikih s SB značilno večja kot v zdravih preiskovancih brez diabetesa (1,09 ± 0,12 mm vs. 0,98 ± 0,14 mm; P=0,001). Pri bolniki s SB smo ugotovili, da je ničelni alel GSTT1-0 gena za GSTT1 tvegani alel za večji seštevek plakov na karotidnih arterijah. Genotip TT polimorfizma C242T gena za p22phox NAD(P)H je zaščitni genotip pred aterosklerozo karotid pri bolnikih s SB tipa 2 v Pomurju. Genotip bb polimorfizma 4a/b v intronu 4 gena za eNOS je tvegani genotip za visoki seštevek plakov. Z multivariatno regresijsko analizo smo ugotovili, da imajo nosilci alela T polimorfizma -262 C/T gena za katalazo pomembno nižjo nevarnost tveganja za visok seštevek plakov kot nosilci alela C. Z asociacijsko raziskavo nismo ugotovili povezave med polimorfizmi +35A/C gena za SOD1, Val16Ala gena za SOD2, Gly/Arg gena za SOD3, Ile105Val gena za GSTP1, -463A/G gena za mieloperoksidazo, gena za GSTM1, gena za GSTT1 in 277 A/G gena za iNOS ter aterosklerozo karotidnih arterij pri bolnikih s SB. Z rezultati raziskave smo dobili podatke, ki bodo doprinesli k boljšemu razumevanju pomena genetskih in biokemijskih dejavnikov tveganja pri nastanku ateroskleroze karotid, prav tako pa tudi potrjujejo njihovo pomembno vlogo pri strukturi plakov in razširjenosti plakov pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. 20122012-05-05 16:58:43Doktorska disertacija22871COBISS_ID: 7868211NUK URN: URN:SI:UM:DK:K4C6MYOOsl